La maldición del lago Maracaibo

La corea de Huntington es una de las enfermedades genéticas más devastadoras que se conocen y, muy curiosamente, si observamos la geografía hay una región del mundo donde su frecuencia alcance cifras realmente preocupantes, la zona que rodea el lago Maracaibo (Venezuela). Esta enfermedad afecta aproximadamente a uno de cada 10.000 habitantes en la mayoría de los países europeos. En España, por ejemplo, unas 4.000 personas tienen la enfermedad de Huntington. Pero en algunos pueblos de Venezuela, como Barranquitas, la proporción se acerca a uno de cada diez habitantes.

Esta enfermedad está causada por la mutación de un gen situado en el cromosoma 4. Este gen tiene una secuencia que se repite en forma de tripletes CAG. Normalmente, esta sección del ADN se repite de 10 a 28 veces, pero en una persona con la enfermedad de Huntington el triplete se repite de 36 a 120 veces, de manera que da una proteína extremadamente larga y que no funciona correctamente.

La corea de Huntington presenta algunas características que hacen que su transmisión sea completamente diferente de otras enfermedades neurodegenerativas. Primero se trata de una enfermedad de herencia genética autosómica dominante (la mayoría de enfermedades neurodegenerativas no son puramente genéticas, sino multifactoriales), por lo que los descendientes de un afectado tienen una probabilidad de desarrollo de la enfermedad del 50%. Segundo, a diferencia de los déficits de enzimas (que son el otro grupo de enfermedades neurodegenerativas con herencia genética pura), la corea comienza a demostrar síntomas de manera relativamente tardía, hacía los 30 o 40 años, por lo que la persona afectada puede haber tenido ya descendencia a la que pasará la mutación. Es decir, tenemos dos elementos que propician que la enfermedad se asiente en una población concreta: herencia del 50% y expresión de la enfermedad una vez que ya se ha tenido descendencia.

Pero, ¿por qué esa frecuencia de la enfermedad en la zona de Maracaibo? El efecto fundador es la tercera pieza clave en este caso. El efecto fundador son las consecuencias derivadas de la formación de una nueva población de individuos a partir de un número muy reducido de éstos. Se cree que el Huntington procede de una mujer autóctona, que vivió hace unos 200 años, portadora de la mutación que tuvo 10 hijos y de ellos nace gran parte de la población residente en la actualidad de Maracaibo.

Además, otro factor a destacar es que la corea de Huntington puede hacer desarrollar cambios en la conducta desde el principio de la expresión de los síntomas, entre ellos, alteraciones en la conducta sexual; un aumento de la promiscuidad puede ser consecuencia de la desinhibición y la impulsividad que desarrollan estos individuos, haciendo que la mutación pase a las nuevas generaciones.

¿Adiós a la amniocentesis?

Últimamente se han puesto de moda las analíticas en sangre materna para descartar alteraciones genéticas. Es incuestionable que se trata de un gran avance en el campo del diagnóstico prenatal, pero de ahí a decir que esta prueba va a desbancar a la amniocentesis hay un abismo.

¿Cómo funcionan los tests prenatales no invasivos?

Estos tests nacen del descubrimiento de que algunas células trofoblásticas (que forman parte de la placenta), al degradarse, vierten su material genético en la sangre materna. De modo, que en una extracción de sangre a una embarazada encontramos un 5% de ADN que en realidad es del feto.

El test lo que hace es contabilizar la cantidad de ADN de cada cromosoma que hay en la muestra analizada. Estos valores obtenidos se comparan con unos rangos de valores que se han establecido estudiando a mujeres con recién nacidos sanos. Si el valor obtenido en alguno de los cromosomas es mayor al esperado se entiende que hay un exceso de ese cromosoma (es decir, una trisomía o que el feto tiene 3 cromosomas en lugar de los 2 habituales). Si el valor es menor, lo que sucede es que hay una monosomía (solo un cromosoma). Damos por supuesto que el exceso o defecto del cromosoma estudiado se debe al ADN fetal porque suponemos que la madre no tiene ninguna alteración en los cromosomas.

¿Qué alteraciones buscan estos tests? ¿Son efectivos?

El test más utilizado, el test Harmony, busca alteraciones en el número de cromosomas 21, 13 y 18 (cuyas trisomías causan el síndrome de Down, el síndrome de Patau y el síndrome de Edwards respectivamente), así como alteraciones en el número de cromosomas sexuales (X e Y). No se buscan alteraciones en el número de otros cromosomas porque esas mutaciones no son compatibles con la vida y los embriones afectados muy raramente sobreviven al primer trimestre.

Otro test más completo es el Panorama, que ofrece además de lo anteriormente citado, el cribado de enfermedades causadas por microdeleciones (falta de un fragmento de DNA en un gen), como los síndromes de Angelman y Prader-Willi, el Cri-du-Chat, el síndrome de DiGeorge y el síndrome de supresión de 1p36.

*Si comento el nombre de estos dos tests no es por publicidad, sino que son los que se están usando en España y la mayoría de pacientes que preguntan por ellos los refieren por el nombre comercial.

La detección de los casos de síndrome de Down es mayor del 99%, del síndrome de Edwards es de un 98% y del síndrome de Patau es de un 80% con el Harmony y de un 99% con el Panorama. La tasa de falsos negativos (o posibilidad de que un caso de enfermedad no sea detectado) es de un 5% con el Harmony y de un 1% con el Panorama.

Aunque estas cifras son muy fantásticas, hay que decir que se trata de estudios sobre población de riesgo (mujeres con un cribado de primer trimestre de riesgo medio o alto, o con antecedentes familiares). Digo esto, porque como sabéis los que tenéis nociones de estadística, si hacemos una prueba en una población que tiene una frecuencia alta para una enfermedad la tasa de detección de ese test es muy buena, pero si lo probamos en una población con muy pocos casos la tasa de detección baja. Así que si acabamos aplicando estos tests a la población total de gestantes muy probablemente los resultados no serán tan espectaculares (aunque tampoco serán malos).

¿Significa eso que vamos a sustituir el cribado de primer trimestre y las amniocentesis por estos nuevos tests?

Es innegable que estos tests ofrecen muchas ventajas sobre las otras alternativas que existían hasta ahora. Se pueden realizar a partir de la novena semana de gestación, mientras que la amniocentesis se realiza a partir de la 15ª semana (se necesita una cantidad mínima de líquido amniótico). Y el cribado tradicional de primer trimestre (que es una mezcla de la edad materna, signos ecográficos y sustancias específicas en sangre materna) tiene mayor número de falsos positivos y negativos.

Aún así, hay que recordar que, en caso de que estos tests salgan positivos, son tests predictivos (dan un riesgo, no son diagnósticos) por lo que habría que realizar una amniocentesis, que es la única manera 100% fiable de diagnosticar estas alteraciones. Si acabamos implantando los tests no invasivos nos ahorraremos las amniocentesis en los casos que salgan negativos (ya que la posibilidad de que salga un falso negativo es menor de un 0'1%), pero si sale positivo hay que asegurarlo con la amniocentesis.

Además quienes se interesen por estos tests deben saber que de momento no están cubiertos por Sanidad y pueden costar alrededor de los 700 euros (los más baratos). También hay que entender que un test negativo no equivale a un recién nacido sano (el test solo estudia lo que hemos explicado anteriormente).

Si estos tests se implantarán o no en la población general de manera rutinaria es algo que veremos con el tiempo y que aún es motivo de debate en las sociedad de obstetricia.

Mitología en la medicina: el gen Medea

Decíamos ayer...

En la mitología griega, Medea es la esposa de Jasón (el de los argonautas, ese mismo). Tras hacerse con el vellocino de oro, el rey de Corintia ofrece a Jasón la mano de su hija, Glauce, y este deja a Medea más plantada que un árbol. Medea, enloquecida por los celos, se venga de Jasón matando a sus dos hijos, Mermeros y Pheres. 

Medea Furiosa (Delacroix)

Algunas insectos y plantas tienen un gen llamado Medea, por su papel similar al de la protagonista de la leyenda. Este gen está compuesto por una toxina y su antídoto. La madre que es portadora de este gen expresará la toxina en su descendencia. Solamente los descendientes que también hayan heredado el gen Medea son capaces de producir el antídoto y sobrevivir. De modo, que si una madre tiene un alelo Medea y la otra copia es no-Medea, la mitad de su descendencia lo heredará y sobrevivirá, mientras que los desafortunados que no lo hereden no llegarán a nacer. 

Nos encontramos ante un gen egoísta en el sentido más amplio de su significado. Y bastante extraño en un sentido evolutivo, puesto que en la evolución lo normal es aumentar la descendencia lo máximo posible para que estadísticamente haya más posibilidades de que los genes propios pasen a las futuras generaciones.

Este descubrimiento fue bastante revolucionario, ya que se piensa que este gen podría usarse para controlar poblaciones de insectos que transmiten enfermedades, como la malaria.

Bibliografía

- Maternal control of embryogenesis by MEDEA, a polycomb group gene in Arabidopsis. Grossniklaus U et al. Sciencie 1998 Apr 17;280(5362):446-50.

Lenguas que se enrollan

No sé si se habrán actualizado los libros de biología, pero recuerdo que durante muchos años cuando se nos explicaba la herencia mendeliana, un ejemplo típico de herencia autosómica dominante era la capacidad de enrollar la lengua. Esta idea la desarrolló Alfred Sturtevant, quien describió que la capacidad para hacer la U con la lengua era dependiente de un alelo dominante, mientras que los poseedores de dos alelos recesivos no podían hacerlo.

La proporción de población capaz de enrollar la lengua se encuentra entre un 68% y un 81%, y es superior en el caso de las mujeres. Si comparamos por grupos de edad es curioso observar como los niños pequeños no suelen ser capaces de hacerlo las primeras veces que se les indica cómo, pero que lo aprenden con los años. A los 6-7 años solo el 56% de los niños tienen esta capacidad, cifra que mejora al 70% a los 12 años. Esta es la primera pista para deducir que probablemente no se trate de un rasgo genético simple.

Si contemplamos los estudios familiares de herencia de este rasgo, veremos que los padres que pueden enrollar la lengua (R) tienen más tendencia a que su descendencia también pueda, aunque la correlación no es tan perfecta como debería serlo en caso de un rasgo de herencia dominante. Y lo más claro es que en el caso de dos padres que no tengan esta habilidad, un  34% de su descendencia sí sabe.

Padres	Hijos R	Hijos r	% R
R x R	928	104	90%
R x r	468	217	68%
r  x r	48	92	34%

El hecho más significativo es la diferencia que se ha encontrado en los gemelos. No todos los pares de gemelos monocigóticos (misma dotación genética) tienen la capacidad de enrollar sus lenguas. Si esta característica fuera absolutamente hereditaria, ambos hermanos deberían siempre tenerla; no obstante, la realidad prueba lo contrario.
 

No hay dudas que tras estas diferencias fenotípicas debe haber determinado funcionamiento genético, muy probablemente haya más de un gen actuando simultáneamente. Si bien las influencias medioambientales también deben desempeñar un rol en la adquisición de esta habilidad, aunque tampoco es fácil imaginar cómo el ambiente familiar es capaz de influir sobre esta habilidad.

Fuentes:

• Sturtevant, A. H. A new inherited character in man. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1940. 26: 100-102.

• Martin, N. G.  No evidence for a genetic basis of tongue rolling or hand clasping. Journal of Heredity. 1975. 66: 179-180.

Mastectomías por prevención

No es que me guste especialmente convertir el blog en un plató de Sálvame, pero dado que Angelina Jolie ha anunciado que se sometió a mastectomía bilateral para reducir sus posibilidades de cáncer de mama y todo el mundo se ha lanzado a comentar lo que le parece esta decisión, independientemente de si tiene formación médica o no, creo conveniente hacer mi pequeño aporte desde aquí (qué menos, teniendo en cuenta que una servidora volvió de Madrid con una plaza de residencia en Obstetricia y Ginecología debajo del brazo).

La señora Jolie ha explicado que heredó una mutación genética por parte de su madre que la condiciona a un gran riesgo de sufrir cáncer de mama y de ovarios. Todos los tumores se desarrollan a partir de mutaciones genéticas, pero la mayoría son mutaciones que vamos acumulando a lo largo de nuestra vida y que cada una de ellas por si solas aumentan muy levemente el riesgo de padecer cáncer. Esto cambia con algunas mutaciones hereditarias, que a diferencia de las adquiridas, son mucho más agresivas y aumentan el riesgo de sufrir cáncer de una manera importante. En el caso que ayer saltaba a la prensa, estamos hablando de una mutación en el gen BRCA1. Una mujer tiene de media un 12% de riesgo de cáncer de mama, pero con ese gen mutado las posibilidades se disparan hasta casi un 90%. Por no hablar del cáncer de ovario, que pasa de 1'5% a un 50%. Con unas cifras tan elevadas, son muchas las mujeres que deciden anticiparse a la llegada del cáncer y optan por una mastectomía y/o una ooforectomía (extirpación de ovarios) profilácticas.

La mastectomía puede llevarse a cabo de dos maneras, pero se escoja el que se escoja la reconstrucción del pecho es posible:

• La simple o total: Extirpa toda el tejido mamario, incluidos pezón y areola. Pero se conservan intactos los músculos y los ganglios axilares.
• La subcutánea: Se extirpa el tejido mamario, pero se salva el pezón. Al ser una cirugía más conservadora, la reducción del riesgo de cáncer no es tan grande como con la total, por lo que muchos médicos recomiendan la primera opción, aunque es la paciente quien debe decidir qué procedimiento le es más beneficioso.

¿Puede esta noticia disparar el número de mastectomías profilácticas?

Uno de los aspectos más criticados del anuncio fue que podría inducir a un aumento de mastectomías, especialmente en mujeres en las que no estaría indicado. Para mí, es muy difícil hacer una lectura de lo que puede suceder en la población estadounidense, ya que se trata de una sociedad muy diferente tanto a nivel cultural como a nivel sanitario. Pero creo que para la sociedad española, basada en un sistema sanitario público (que ya veremos lo que dura) donde la indicación de un tratamiento se ciñe más a los protocolos médicos que no en si el paciente puede costearse la terapia, puede ser beneficioso para aquellas mujeres con un riesgo de cáncer tan alto como el de la actriz.

En nuestro país, esta cirugía se puede contemplar en casos de pacientes que ya han tenido cáncer en uno de los senos o en caso de una mutación genética en BRCA 1 y 2 (que solo representan un 5% de los casos de cáncer de mama).  De todos modos, en estos casos también hay otras alternativas, como un seguimiento más estrecho para detectar el cáncer en un estadio más precoz, mediante controles anuales, donde se alterna un año mamografía y al siguiente resonancia magnética (para no añadir más riesgo por radiación). Recordemos que aquellas mujeres sin factores de riesgo deberían realizarse una mamografía cada dos años.

Hasta ahora, ante estas dos alternativas las mujeres de EEUU optaban por la cirugía en el 50%, mientras que en las españolas esta cifra no alcanza el 10%. No sería de extrañar que estas cifras aumentaran después de la noticia de Angelina Jolie, pero tampoco sería nada malo, puesto que no reflejaría nada más ni nada menos que muchas mujeres han dejado atrás el tabú de que perder los pechos equivale a perder parte de su feminidad y que se puede seguir adelante tras una mastectomía y hablar de ello.

En otras circunstancias que no sean las anteriormente descritas, se desaconseja rotundamente la cirugía, ya que se trata de una cirugía mayor, con todas las molestias y complicaciones que eso conlleva, y los riesgos son mayores que los posibles beneficios. Además los programas de detección precoz y los tratamientos actuales han aumentado la supervivencia en más de un 75% en global, y hasta un 93% en los estadios más iniciales en particular.

Respecto a la demanda de tests genéticos para detectar mutaciones en BRCA 1 y 2, estos tests solo se realizan gratuitamente en las Unidades de Consejo Genético cuando nos encontramos ante casos en los que hay varios antecedentes familiares o cuando hay una sospecha razonable: si entre los familiares directos hay tres o más casos de cáncer de ovario y/o mama, si hay un caso de cáncer antes de los 30 años o si el análisis de un tumor extirpado da algún dato sospechoso. Realizarlo en otras condiciones, o por si acaso, carece de sentido y puede dar lugar errores de interpretación (como la sensación de falsa seguridad en caso de que salga un resultado negativo).

Enfermedades que se saltan una generación

Seguro que habéis escuchado más de una vez que enfermedades como el glaucoma o la diabetes se saltan una generación, pasando de abuelos a nietos. Y, como muchos otros conceptos de la ciencia popular, se trata de un hecho con algo de verdad revestido de mito.

Enfermedades causadas por un solo gen

Algunas enfermedades genéticas, especialmente las de herencia dominante, pueden afectar a miembros de una misma familia de manera distinta. No es que se salten una generación, sino que algunas personas muestran síntomas tan débiles que pueden pasar desapercibidos e ignorar que han heredado el gen mutado, es lo que conocemos como expresión variable de una mutación. Otro fenómeno similar es la penetrancia o porcentaje de gente que teniendo una mutación expresa la enfermedad, es decir, tener un gen mutado no necesariamente va a significar siempre el padecimiento de una enfermedad, con lo que bien podría saltarse alguna generación, aunque no necesariamente de ir abuelo a nieto.

Otro tipo de salto generacional, más claro aún, es el caso de las mutaciones asociadas al cromosoma X. Estas enfermedades son muchísimo más frecuentes en hombres, debido a que se requiere una sola mutación para que la enfermedad se presente. Pongamos el ejemplo del daltonismo; un hombre daltónico no tendrá hijos ni hijas daltónicos en principio, ya que a los varones les transmite el cromosoma Y y a las hijas les transmitirá esa mutación, que no tiene por qué expresarse, a menos que la madre también sea portadora del gen del daltonismo. Pero si estas hijas portadoras tienen hijos varones, estos pueden padecer daltonismo en un 50% de los casos. Visto de esta manera, las enfermedades relacionadas con el cromosoma X sí se saltan una generación (probablemente sean el origen de esta creencia) y algo similar sucede con las enfermedades de herencia recesiva.

Enfermedades poligénicas

El tema se vuelve complicado cuando empezamos a oír hablar de enfermedades en las que intervienen múltiples factores, tanto genéticos como ambientales, y no siempre bien conocidos.

Usaremos el ejemplo del glaucoma, ya que creo que es el más popular. Primero decir que no todos los glaucomas son genéticos y por lo tanto hereditarios (también los hay debidos a traumatismo, a cataratas...). En el resto de casos, hay glaucomas de herencia debida a un solo gen y otros multigénicos. Los que dependen de un solo gen, aunque son muy raros y muy variados (como el glaucoma juvenil o el congénito), son básicamente los que han dado a esta enfermedad la fama de que el glaucoma se salta una generación, aplicándose lo que hemos explicado más arriba. Pero la mayoría de los glaucomas que afectan a la gente son una enfermedad compleja, donde cada uno de los factores no es capaz de provocar la afección en solitario, sino que actúan como factores de riesgo que se suman. Por estos motivos, quienes presentan antecedentes de glaucoma en la familia deberían realizarse controles, independientemente de que el afectado sea su padre o su abuelo.

Por otro lado, no debemos dejar de pensar en los factores ambientales. Si yo tengo un padre afectado por una de estas enfermedades, por ejemplo, diabetes tipo 2 (la de los adultos, para los no iniciados), puedo modificar mis hábitos de salud para evitar esa enfermedad, porque he visto lo que implica padecerla y eso es un refuerzo positivo a la hora de intentar llevar una vida más sana. Pero mis hijos no habrán tenido ese estímulo tan directo, sino el de un progenitor que no ha tenido la enfermedad, motivo suficiente para que los hábitos se vuelvan a relajar en la tercera generación y la enfermedad reaparezca.

Fuentes: 

• Escribano, J. "Genética del glaucoma: la luz al final del túnel catorce años después". Arch Soc Esp Oftalmol. 2010; 85 :353-4 - vol.85 núm 11
• Zallen, DT. "To Test or Not To Test: A Guide to Genetic Screening and Risk". Rutgers university Press. 2008.

Salir del fuego para caer en las brasas

Algunas enfermedades genéticas, aunque cueste creerlo, salvaron la vida de nuestros antecesores y por este motivo han perdurado en el tiempo a pesar de los síntomas más o menos graves que puedan ocasionar a sus portadores. Es lo que llamamos "la ventaja del heterocigoto"; si un alelo ofrece ventajas en ciertas circunstancias, tendrá una prevalencia importante en esa población, a pesar de los efectos que genere en los homocigotos. A continuación, presentaremos tres casos en los que aparece este curioso fenómeno.

1. Malaria versus anemia de células falciformes.

Este es el ejemplo más conocida, que seguramente algunos ya habréis escuchado. La mutación responsable de esta enfermedad provoca un error en la síntesis de la hemoglobina, fabricando una hemoglobina aberrante llamada hemoglobina S (HbS). Al ser una enfermedad autosómica recesiva, cuando alguien hereda los dos alelos mutados, la HbS tiende a perder el oxígeno y a plegar el glóbulo rojo adquiriendo una peculiar forma de S, sobre todo en momento de estrés físico. Además, esta forma no facilita al hematíe el paso por los vasos sanguíneos más pequeños y puede provocar trombos.

Lo curioso es observar cómo la gente que posee el rasgo falciforme (solo tienen un alelo mutado) se beneficia de ello. Sus glóbulos rojos, que contienen un porcentaje de HbS que les permite hacer una vida normal, pero que es suficiente para provocar el pliegue del hematíe cuando es infectado por el parásito de la malaria. Estos hematíes deformados son captados por el bazo debido a su forma aberrante y son destruidos junto con el parásito. Este fenómeno es el responsable de que en algunas regiones de África hasta el 40% de su población tenga al menos una copia de HbS.

2. Fiebre tifoidea y cólera versus fibrosis quística.

Se han descrito más de 1400 mutaciones en el gen que codifica la proteína CFTR, que es un canal que transporta cloro a través de las membranas celulares. Cuando alguna de estas mutaciones afecta a ambos alelos, el sujeto sufre la conocida fibrosis quística, que causa problemas respiratorios graves, alteraciones pancreáticas y alteraciones en la sudoración, entre otras cosas.

Pero ser portador de un alelo mutado aporta resistencia frente a la fiebre tifoidea y el cólera, pues CFTR está implicada en la internalización de varias bacterias Gram negativas como Salmonella typhi y Vibrio Cholerae. Estas bacterias infectan invadiendo el epitelio del intestino delgado y para ello deben unirse a la porción externa de la proteína CFTR, acción que no pueden llevar a cabo las proteínas CFTR mutadas. Así que la resistencia a la fiebre tifoidea podría haber seleccionado a los heterocigotos de la mutación DF508 del CFTR y la incidencia de esta enfermedad a lo largo del tiempo puede explicar por qué tantos europeos tienen esa mutación en el CFTR. El cólera, en cambio, apareció por primera vez en Europa mucho más tarde, ya que las primeras descripciones de la fibrosis que tenemos son del siglo XVIII y la infección no se extendió en nuestro continente hasta el 1830.

3. Peste Negra versus degeneración macular asociada a la edad.

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una de las causas más frecuentes de ceguera adquirida a partir de los 50 años de nuestro entorno y se caracteriza por la aparición de pequeños depósitos en la retina que conducen a la atrofia de la mácula (zona de máxima agudeza visual de la retina), lo cual implica una pérdida del campo central de visión.

La Peste Negra, que causó varias epidemias en Europa, fue causada por una bacteria llamada Yersinia pestis. Se cree que la población europea que sobrevivió no lo hizo tanto por su mejor estado de salud, como por el hecho de tener una variante en el sistema del complemento (una serie de proteínas que forman parte del sistema inmunológico). La proteína en cuestión es el factor H, que al estar mutado se une con mayor afinidad a la bacteria y facilita su destrucción (hecho que se ha comprobado con Streptococcus y con Yersinia). La otra cara de la moneda es la vinculación de esta mutación con el riesgo de sufrir DMAE, a pesar de que en este caso no sea en forma de una herencia mendeliana tan clara como en los dos casos anteriores. La prevalencia de DMAE y de la mutación del factor H son mucho mayores en Europa que en otros lugares con Japón o Corea, donde la peste apenas afectó a la población. 

Una vez más, podemos entender algo más de cómo la herencia de nuestros antepasados nos ha marcado. En un pasado donde las enfermedades infecciosas eran la principal causa de muerte, la selección natural se decantó hacia la aparición de nuevas enfermedades genéticas. Todo tiene un precio, incluso en la naturaleza.

Angelman y Prader Willi, dos caras de la misma moneda

Hoy me gustaría hablar de dos síndromes genéticos que, si bien son poco conocidos entre la población en general, tienen una característica común que los que convierte en una curiosa rareza.

Mirad a estos dos niños. En principio nadie diría que su enfermedad se parece ni por asomo, pero en realidad comparten la misma mutación genética. ¿Qué podría hacer que una misma mutación se exprese de dos modos tan distintos? Pues no es nada más ni nada menos que si la mutación se hereda del padre o de la madre. 

La niña padece el síndrome de Angelman, que implica retraso en el desarrollo, una capacidad lingüística reducida o nula, escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio, estado aparente permanente de alegría (“cara de marioneta feliz”), con risas y sonrisas en todo momento.

Mientras que este niño tiene el síndrome de Prader Willi, con obesidad, talla baja, gónadas poco desarrolladas, hipotonía (poca fuerza muscular), además de una discapacidad intelectual de leve a moderada. 

La mutación que provoca estas dos enfermedades se halla en el cromosoma 15, en el locus 15q11-q13, e implica una ausencia de la expresión de los genes que se encuentran en ese área. En el caso del Prader Willi quien pasa la mutación al niño es su padre y en el Angelman es la madre quien transmite los genes mutados.

A primera vista, suele resultar bastante raro, puesto que la mayoría estamos acostumbrados a la genética mendeliana y poco más, donde hay enfermedades de herencia dominante, recesivas, codominantes y paremos de contar. Pero para entender qué sucede aquí es necesario hablar de otro fenómeno genético: La impronta genética.

La impronta genética es el fenómeno por el cual los genes paternos incluidos en el espermatozoide tienen diferente expresión que los genes del óvulo materno. La expresión o actividad de los genes depende de la metilación (unión de un grupo metilo a una base, especialmente a la citosina); cuanto más metilado esté el gen, menor será su expresión. Para entendernos, los genes de óvulos y espermatozoides no hacen las mismas tareas para crear un embrión, sino que tienden a repartírselas. Ni que decir que el proceso de impronta no afecta a todos los genes, de hecho menos del 1% de nuestros genes tiene impronta, y por lo tanto, podríamos considerar que son genes que solo dependen de un alelo (si el alelo del padre funciona, el de la madre no, y viceversa). De modo que en estas situaciones especiales el mecanismo de protección frente a enfermedades recesivas (que necesitarían los dos alelos mutados) se va al carajo.

Este mecanismo para repartir las funciones se genera durante la producción de los óvulos y los espermatozoides, y se mantiene igual durante toda la vida del individuo, pero cuando este mismo individuo fabrique sus propios óvulos o espermatozoides, la impronta se borrará y se realizará de nuevo. ¿Por qué? Muy sencillo, porque las células de un hombre tienen la impronta tanto de su padre como la de su madre, pero a la hora de formar espermatozoides, estos deben tener solamente la impronta masculina, para que al fecundar un óvulo no se solapen las funciones de sus genes.